2021年是胃癌领域取得重大突破的一年，三款全新的HER2+治疗方案接连获批，免疫治疗突破了化疗和靶向治疗的瓶颈，从后线逐渐发展到前线，并取得全适应症获准，给晚期胃癌患者的长生存带来了全新希望。随着分子生物学技术的迅速发展，胃癌发生、发展分子机制研究的不断深入，人群不断细分，真正做到精准治疗。下面就近期胃癌HER2+相关研究为大家进行介绍！ 2022年1月，第三版“Hallmarks of Cancer: New Dimensions” 作为封面文章发表在Cancer Discovery（IF：39.397），第三版赋予肿瘤研究方向新维度，为肿瘤治疗方向提出了明确的指导，增加了4个特征分别为解锁表型可塑性（Unlocking phenotypic plasticity）、非突变表观遗传重编程（Non-mutational epigenetic reprogramming）、多态性的微生物组（Polymorphic microbiomes）和衰老细胞（Senescent cells）。HER2 作为一个经典的信号通路及明星靶点，也是胃癌最早发现的治疗靶点，在三版更新的Hallmarks of Cancer 综述中占据至关重要的地位。曲妥珠单抗是最为经典的抗HER2药物，而更为强效的新型抗HER2治疗，特别是抗体偶联药物（ADC）则将抗HER2疗效向前推进一步。 近30年来，在以胃癌和乳腺癌为代表的实体瘤范围之内，有关HER2的研究经历了从早期的生物学鉴定、单克隆抗体，到TKI、ADC、双抗等新药研发，显现出HER2在胃癌的关键靶点地位。但是，纵观HER2及其靶向药物的开发历程，取得成功的药物屈指可数，曲妥珠单抗是第一个经过验证的一线治疗胃癌和胃食管连接部癌的靶向治疗药物，另外，刘天舒教授团队曾发表过关于曲妥珠单抗跨线治疗的相关临床研究。 HER2及其靶向药物的开发历程 目前，氟尿嘧啶和铂类为基础的化疗联合曲妥珠单抗为HER2+晚期或转移性胃癌患者的一线治疗，能显著延长OS，达到14个月；二线治疗伊立替康+紫杉烷疗效欠佳，生存期仅5.3个月；三线Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼治疗有效率仅为2.8%，纳武利尤单抗治疗生存获益依然有限。 胃癌抗HER2治疗存在未满足的临床需求，首先是受到新药临床研究数据冲击（特别是ADC），HER2 +的定义可能会发生改变；其次是如何确定HER2通路依赖性，取决于在胃癌全程管理过程中将抗HER2治疗作为几线治疗，以及首个抗HER2药物失败后，还有没有继续尝试其他抗HER2药物的价值和机会。 来自韩国的一项PANTHERA多中心、Ⅱ期临床研究中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗三联方案用于HER2+ AGC一线治疗，ORR高达76.7%。 KEYNOTE-811研究中，对于初始、不可切除或转移性HER2+G/GEJ癌患者，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗ORR为74.4%，与安慰剂+曲妥珠单抗+化疗相比，ORR提高了22.7%，具有显著统计学和临床意义。由此可见，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗是一种新型且颇具前景的治疗选择。 KEYNOTE-811研究：帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗治疗转移性HER2+G/GEJ 此外，Ni-HIGH研究显示，纳武利尤单抗+曲妥珠单抗+化疗一线治疗显著提高HER2+胃癌的ORR。avelumab和曲妥珠单抗联合FOLFOX化疗用于既往未治疗的HER2扩增转移性胃食管腺癌的Ⅱ期研究也观察到了临床获益。 对于接受后线治疗的晚期胃癌患者，希望通过优化HER2靶向药物结构、联合免疫方案等诸多方法，改善生存获益。晚期胃癌后线尝试取得了一定成果，但仍需要大型研究进一步验证。一项CP-MGAH22-05研究显示，新型Fc优化的抗HER2单抗(Margetuximab)联合帕博利珠单抗对于既往经治的HER2+胃-食管腺癌有协同抗肿瘤活性作用。 剂量递增期（N=9）/2期队列扩展阶段（N=86） 此前，樊嘉院士已领先报道了ZW25用于HER2+胆管癌的优异疗效，李进教授团队的ZW25相关研究也在进行中。 另外，KNO46-IST-02研究显示，KN026联合 KN046耐受性良好，TRAE总体为轻中度；在HER2+实体瘤患者中，无论既往曲妥珠单抗和/或抗PD-1治疗情况如何，都可观察到鼓舞人心的抗肿瘤活性。 其他晚期胃癌后线治疗研究进展 Ⅱ期DESTINY-Gastric01研究显示，T-DXd治疗HER2+晚期G/GEJ 癌具有临床意义的OS获益（约降低 40% 的死亡风险），且ORR也具有临床相关改善。进一步随访再次证明，对于既往≥2线治疗（包括曲妥珠单抗、氟尿嘧啶和铂类）进展的HER2+晚期G/GEJ 腺癌患者，T-DXd是一种有效的治疗选择。 入组标准：1.HER2 表达晚期胃癌/GEJ腺癌 2.既往≥2线治疗，必须包括氟尿嘧啶和铂类 沈琳教授的RC48-C008研究证实维迪西妥单抗对HER2 IHC 2+/3+患者疗效一致，不需FISH检测。维迪西妥单抗己获NMPA批准用于HER2过表达(IHC 2+/3+)晚期胃癌患者的后线治疗，满足了既往≥2种系统化疗的HER2 IHC 2+/3+局部晚期或转移性胃癌患者迫切的临床需求。 针对 HER2+的局部进展期，化疗+抗HER2治疗有良好的pCR率，但生存获益不明确，尚未成为标准治疗策略。NEOHX研究显示，XELOX+曲妥珠单抗治疗HER2+胃癌达到主要研究终点（18个月DFS71%，24个月DFS60%，pCR率8%）。在HER-FLOT研究中，FLOT+曲妥珠单抗在52例评价标本中的pCR率为23%。PETRARCA研究中，对于HER2+胃癌患者，FLOT+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗pCR为35%，相比单用FLOT提高了 23%。 PETRARCA研究：81例患者，FLOT pCR 为12%，FLOT+双抗 pCR 为35%Hallmarks of Cancer 重磅更新，剑指癌症的14大标志性特征
HER2+晚期胃癌治疗现状
HER2+靶向药物发展历程
抗HER2治疗未满足的临床需求
胃癌新突破：HER2+的联合治疗
胃癌HER2+的一线三联方案
晚期胃癌的后线治疗
ADC药物开创HER2+晚期胃癌新格局
胃癌HER2+ 围手术期新辅助治疗
